O processo acelerado de aprovação dos medicamentos anti-retrovirais pelos órgãos fiscalizadores, como o “Food and Drug Administration” (FDA), para que possa beneficiar o acesso rápido de pacientes infectados pelo HIV a tratamentos promissores, faz com que a maior parte dos estudos com essas drogas se dê com acompanhamento de pequeno número de pacientes e por períodos relativamente curtos. A incidência real, e portanto o risco, de uma toxicidade rara é difícil de ser estimada até que a droga tenha sido utilizada por um grande número de pacientes por um período prolongado. Existem poucos dados disponíveis sobre a segurança e a tolerabilidade das drogas particularmente em pessoas saudáveis e não infectadas pelo HIV, como o profissional de saúde exposto. 

Os efeitos adversos podem ser aceitáveis no tratamento de pacientes infectados pelo HIV e podem não ser aceitáveis no caso da quimioprofilaxia. Medicamentos com toxicidade importante poderão ser utilizados como profilaxia conforme a natureza e a freqüência do evento. Efeitos adversos graves, mas reversíveis, e a toxicidade dose-dependente podem ser aceitáveis se for possível usar doses baixas do medicamento para minimizar a ocorrência. As toxicidades idiossincrásicas, como anafilaxia, podem ser aceitáveis se forem muito raras e/ou tratáveis. Além disso, a toxicidade que aparece somente após o uso prolongado pode ser aceitável se a profilaxia for interrompida antes do risco de toxicidade ter ocorrido. Reconhece-se que nem o risco nem o benefício do uso combinado de anti-retrovirais podem ser completamente avaliados e que, portanto, não é possível avaliar de forma adequada uma política de risco/benefício. A possibilidade de interações medicamentosas, de agravamento de condições predisponentes e do risco na gestação são complicações adicionais na quimioprofilaxia pós-exposição. 

Um estudo prospectivo realizado pelos CDC (EUA) para avaliação e registro de toxicidade da quimioprofilaxia anti-retroviral combinada evidenciou que 76% dos profissionais apresentaram efeitos adversos. A maioria dos sintomas foi inespecífico como efeitos gastrintestinais, cefaléia e fadiga. As alterações laboratoriais foram leves, transitórias e pouco freqüentes. Efeitos adversos mais graves foram relatados mais raramente.