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Resistência antiretroviral
Autor: Equipe Riscobiologico.org - atualizado em 29/01/2011

O HIV é um retrovírus com material genético RNA. Ao penetrar na célula do hospedeiro, ele sofre a transcrição reversa, usando sua própria enzima, a transcriptase reversa, e seu material genético passa de RNA a DNA.

Como não tem um mecanismo de correção de replicação do DNA, ele erra muitas vezes ao ser copiado e, com isso se dispõe ao erro. Como o HIV replica-se muito rapidamente, poderemos encontrar diversas cepas com genomas virais diferentes (porém semelhantes) num mesmo indivíduo portador do HIV - cepas diferentes do chamado vírus selvagem (“wild-type”), o de maior adaptação ao hospedeiro (“viral fitness”). Da mesma maneira, quando o HIV se replica na presença das drogas anti-retrovirais, a pressão exercida pelas drogas na multiplicação do vírus, aqui chamada de pressão seletiva, pode fazer surgir cepas virais resistentes a determinadas drogas, diferentes do tipo selvagem. 


A primeira descrição de resistência aos ARV data de 1989, em relação ao AZT (Lander et al., Science 243:1731-34, 1989). Ao estudarmos a capacidade de cada droga individualmente reduzir a replicação viral (ou em última instância a carga viral), veremos que cada medicamento quando utilizado separadamente pode ser muito fraco (ex. AZT) ou ser tão forte que induz resistência rapidamente (ex. nevirapina). Os inibidores de protease apresentam maior barreira genética à resistência viral, o que faz com que a resistência se desenvolva mais lentamente. Por isso, usamos a terapia combinada, no mínimo tripla, de modo que cada droga está sendo ajudada por outras a se manter atuante e em pressão constante.  


Cada classe de drogas, a saber, inibidores da transcriptase reversa analógos de nucleosídeos (ITRN), inibidores da transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos (ITRNN), inibidores da protease (IP), análogos de nucleotídeos (ex. Tenofovir – TDF), inibidores de fusão (ex. Enfuvirtida – T-20), inibidores de CCR5 (ex. maraviroque) e inibidores de integrase (ex. raltegravir) exerce um tipo de pressão em determinada enzima ou passo-limitante onde vai atuar e tem seu modo peculiar de ação. Assim veremos adiante que a resistência aos ITRN e ITRNN, incluindo os análogos de nucleotídeos, depende apenas da substituição de um aminoácido, enquanto que os IP dependem de alterações cumulativas, em diferentes códons, para que a resistência à droga realmente se desenvolva.  


Acreditava-se que os ITRN (AZT, ddI, 3TC, d4T, abacavir e também o TDF) exibiam perfis de resistência diferentes, mas se imaginava que pudesse ocorrer resistência cruzada entre alguns deles. A mutação M184V, que confere alta resistência ao 3TC, é reconhecidamente causa de falência de esquemas terapêuticos. Entretanto, ela pode favorecer o uso posterior do TDF. Hoje trabalha-se com a resistência entre os ITRN de maneira diferente, falando-se das TAM – mutações dos análogos da timidina, e das NAM – mutações dos análogos de nucleosídeos. O que se sabe atualmente é que existe um acúmulo dessas mutações, e que este acúmulo progressivo de TAMs e NAMs é que leva a diminuição da resposta ao próximo esquema pelo fenômeno da resistência cruzada. O aparecimento da Q151M ou da inserção 69 mostra resistência múltipla aos ITRN. O mecanismo de resistência aos ITRN é baseado em seu mecanismo de ação. 


No caso dos ITRNN (nevirapina e efavirenz), o aparecimento da mutação K103N, a mais conhecida, e várias outras, levam à resistência cruzada entre eles, o que faz com que o uso de uma dessas drogas inviabilize a utilização das outras. Novos ITRNN que não induzem à mutação K103N, de modo a poderem ser usados em esquemas de resgate após falência dos já em uso.  


Em relação aos inibidores de protease são necessárias mutações primárias e secundárias para o surgimento real de resistência aos IP. O lopinavir/r, por ter um perfil diferenciado, com uma alta barreira genética, e por ser associado com pequena dose de ritonavir é capaz de ultrapassar a resistência induzida pelo uso anterior de outros IP, até uma certa margem. O mesmo acontece com o darunavir.  


Testes de resistência


O teste capaz de detectar as mutações nos códons é chamdo de genotipagem, e o teste capaz de medir a intensidade da resistência dos vírus aos anti-retrovirais chama-se fenotipagem.  


A genotipagem (GT) utiliza-se da PCR (reação em cadeia de polimerase) para conseguir a replicação do vírus detectável no sangue, não servindo, portanto, para casos de carga viral não-detectável, e a partir daí permite a leitura do genoma viral nos códons relativos à transcriptase reversa e à protease viral. A interpretação do resultado é difícil, por depender da relação in vitro - in vivo, em relação ao comportamento da droga.  


A genotipagem está em uso constante no Brasil, através da Rede Nacional de Genotipagem, a Renageno. A Renageno conta com critérios próprios para a indicação dos exames e com os MRG – Médicos de Referência em Genotipagem – em todo o país, para darem os laudos dos exames, baseados nas mutações descritas e na experiência anti-retroviral prévia dos pacientes. São utilizados algoritmos para melhor orientar os futuros esquemas de tratamento, e os mais conhecidos são o Stanford, o francês e o do Programa Nacional de DST/Aids.  


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